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Che cos’è l’ormonoterapia o terapia ormonale Storicamente la terapia ormonale inizia nel 1896, quando Beatson praticò, per la prima volta, l’ovariectomia per il trattamento di pazienti con tumore della mammella. Dopo oltre cento anni, oggi le conoscenze scientifiche sul ruolo degli ormoni sessuali si sono notevolmente perfezionate: tuttavia, il razionale è rimasto immodificato poiché si ritiene che gli estrogeni siano coinvolti nell’insorgenza e nello sviluppo di almeno un terzo dei tumori mammari e che pertanto la loro soppressione possa essere un trattamento efficace. Il meccanismo di azione dei diversi farmaci impiegati nella terapia ormonale consiste, quindi, nell’interferenza con l’attività degli estrogeni. Nel momento in cui le cellule tumorali richiedono gli estrogeni per la propria proliferazione, l’approccio più semplice per impedire loro di svilupparsi è quello di privarle di tali sostanze. I meccanismi fondamentali utilizzabili sono due:
Il meccanismo di azione di entrambe le classi è perciò molto semplice. Gli antiestrogeni impediscono che gli estrogeni, entrati nelle cellule tumorali, possano essere utilizzati. Gli inibitori dell’aromatasi, invece, impediscono la formazione degli estrogeni a partire dagli androgeni nei tessuti periferici e, pertanto, la cellula tumorale non è rifornita di queste sostanze (trovano indicazione nella donna in postmenopausa, quando l’attività ovarica è fisiologicamente interrotta). L’espressione del recettore per gli estrogeni nel tumore è un importante criterio per la scelta della terapia ormonale: infatti, è statoampiamente dimostrato che, più elevato è il contenuto di recettori nel tumore, maggiori sono le probabilità di un effetto terapeutico. Il tamoxifene, farmaco di riferimento per la terapia ormonale del tumore della mammella da oltre 20 anni, è oggi l’antiestrogeno di prima scelta e viene assunto giornalmente da milioni di donne. La letteratura sul tamoxifene è vastissima ed il farmaco è stato ampiamente utilizzato sia nella malattia avanzata sia come trattamento adiuvante (dopo l’intervento chirurgico). Più recentemente ne è stato valutato l’impiego anche nella prevenzione del tumore della mammella. Una recente metanalisi comprendente 37000 donne operate per tumore della mammella, arruolate in studi con il tamoxifene (Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet,352:930-942,1998), ha dimostrato che tale farmaco, somministrato per 5 anni dopo l’intervento chirurgico, è efficace nel migliorare sia la sopravvivenza libera da malattia sia la sopravvivenza globale, riducendo il rischio annuale di morte del 28% nelle pazienti con tumore positivo per il recettore estrogenico. Inoltre, è stato rilevato che, nelle pazienti trattate per 5 anni, diminuisce significativamente l’incidenza di tumore mammario controlaterale: tale effetto è apparso indipendente dall’età e dallo stato recettoriale. Un aspetto importante della terapia adiuvante con tamoxifene riguarda gli effetti collaterali. Infatti, il tamoxifene produce raramente nausea e vampate di calore e solo occasionalmente è stata osservata una diminuzione dei globuli bianchi e delle piastrine o un aumento di tromboflebiti. Nelle donne trattate con tamoxifene i decessi attribuiti ad epatoma sono stati in numero minore rispetto ai controlli. Un'interessante osservazione sugli effetti collaterali del tamoxifene riguarda la riduzione di circa il 20% del livello plasmatici del colesterolo-LDL, con una riduzione del 15% dei decessi per coronaropatie. Tuttavia, la sua somministrazione prolungata potrebbe causare un’aumentata incidenza di carcinomi dell’endometrio: è stato stimato che il rischio relativo di sviluppare tale tumore dopo tamoxifene è 2,2 ÷ 2,3 volte superiore al tasso di incidenza, specifico per età della popolazione generale. In linea generale, si ritiene perciò che un prolungato trattamento con tamoxifene comporti effettivamente un aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio. Questo rischio, peraltro, non dovrebbe essere sopravalutato, non modificando infatti il rapporto rischio/beneficio di questa terapia che si colloca, secondo recenti studi, sull’1,18% contro lo 0,39% dei controlli. Si deve, inoltre, tenere presente che recenti ricerche avrebbero dimostrato che l’associazione tra tamoxifene e carcinoma dell’endometrio dipende soprattutto da fattori predisponenti della paziente. Infine, sono state raramente osservate complicanze oculari consistenti in alterazioni retiniche, che non hanno compromesso l’acuità visiva bensì soltanto la discriminazione dei colori: l’incidenza di queste alterazioni si colloca intorno allo 0,9%. Gli inibitori dell’aromatasi (formestane, anastrozolo, letrozolo, exemestane) sono farmaci attivi nella malattia avanzata. Il loro ruolo nel trattamento adiuvante è attualmente oggetto di studi. |
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